Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Ozanimode para o tratamento da esclerose múltipla / Alert monitoring of the technological horizon: Ozanimode for the treatment of multiple sclerosis

A TECNOLOGIA: Descrição da tecnologia: Ozanimode, disponibilizado comercialmente pelo nome Zeposia®, é um modulador de receptores de esfingosina 1-fosfato-S1P com alta afinidade de ligação aos subtipos S1P1 e S1P5 que atuam na regulação do tráfego de linfócitos, importantes células do sistema imunitário. A indicação original do medicamento é para o tratamento de adultos que apresentem tipos recorrentes da Esclerose Múltipla (EM), tais como: a síndrome clinicamente isolada, doença recorrente-remitente e doença progressiva secundária ativa. Também é utilizado no manejo da colite ulcerativa moderada a severamente ativa. Condição clínica: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença desmielinizante, incurável, inflamatória e imunomediada do sistema nervoso central (SNC), que acomete principalmente jovens adultos na faixa etária dos 20 a 50 anos. Sua etiologia não é clara, contudo, envolve fatores genéticos e ambientais não estabelecidos que seriam os responsáveis pelas diferentes manifestações da doença, bem como, pelo comportamento responsivo aos tratamentos medicamentosos. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O medicamento ozanimode, até o momento, não possui registro sanitário junto à autoridade brasileira competente, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária ­ ANVISA. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A estratégia de busca foi composta por duas etapas. A primeira objetivou identificar os registros de estudos clínicos de ozanimode para o tratamento de esclerose múltipla no ClinicalTrials.gov e no Cortellis. A busca no Cortellis foi realizada em 17 de novembro de 2021 com os termos 'ozanimod' e 'multiple sclerosis'. Já a busca no ClinicalTrials foi realizada em 20 de dezembro de 2021 com os termos 'ozanimod', 'Zeposia' e 'RPC1063'. Foram incluídos ensaios clínicos, randomizados ou não, a partir da fase 2, em que o ozanimode tenha sido utilizado para o tratamento da esclerose múltipla. Não houve restrição quanto ao idioma. Não foram incluídas análises post hocs, pool analysis ou extensão de ensaio clínico randomizado ­ ECR. Na segunda etapa, foi realizada busca nas bases Medline e PMC (via PubMed), Embase (via Portal Periódicos Capes) e Cochrane Library com o objetivo de localizar estudos publicados e não publicados referentes aos ensaios clínicos conduzidos que utilizaram o ozanimode no tratamento da esclerose múltipla. Desta forma, foram construídas estratégias de busca utilizando termos controlados e seus respectivos sinônimos (Apêndice 1). Estas buscas foram realizadas em 20 de dezembro de 2021. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O manejo clínico da esclerose múltipla recorrente-remitente tem por objetivo diminuir recaídas e atrasar a progressão da doença. Para tanto, medicamentos tidos como modificadores do curso da doença, a exemplo de betainterferonas, glatirâmer, teriflunomida, fumarato de dimetila, fingolimode, natalizumabe e ozanimode, são amplamente utilizados. As evidências levantadas apontam que o ozanimode reduz o número de recidivas e lesões cerebrais quando comparado a betainterferona. Por outro lado, seu efeito na progressão da incapacidade não está bem estabelecido uma vez que não demonstrou melhoras para esse desfecho nos ensaios clínicos recuperados. Os efeitos colaterais mais comuns relacionados ao seu uso são nasofaringite e linfopenia. Agências de Avaliação de Tecnologias em Saúde como as do Reino Unido e Canadá encontraram incertezas na razão de custo-efetividade entre ozanimode e outras terapias modificadoras da doença ou estimativas de custoefetividade acima do limiar estabelecido e não recomendaram o uso de ozanimode no sistema nacional de saúde. Já a agência escocesa recomendou uso restrito de ozanimode para um nicho específico de pacientes mediante acordo comercial sigiloso com o fabricante do produto. O ozanimode é de uso oral com exigência de apenas uma dose diária. O medicamento pode ser usado na primeira ou segunda linha de tratamento da esclerose múltipla recorrente-remitente e parece ter um melhor perfil de segurança para bradiarritmia em relação ao fingolimode. Entretanto, parece ter um custo elevado em relação a outros agentes modificadores da doença na esclerose múltipla. Ademais, por tratar-se de um medicamento novo, seus efeitos e sua segurança a longo prazo não estão completamente estabelecidos. Apesar do ozanimode ter demonstrado eficácia superior a fumarato de dimetila e glatirâmer, bem como ter apresentado resultados promissores na redução do número de recidivas e lesões cerebrais; esses resultados foram obtidos, por meio de análise indireta publicada (https://doi.org/10.2217/cer- 2020-0267) e comparação direta com betainterferona. Esses pontos trazem algumas incertezas; por um lado o questionamento se a betainterferona seria o comparador ideal e, por outro a ausência de estudos head-to-head de alta qualidade para conhecer a relação de eficácia e segurança entre ozanimode e outras opções disponíveis no SUS.

Eficacia y seguridad de ocrelizumab en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva / Efficacy and safety of ocrelizumab in patients with primary progressive multiple sclerosis

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ocrelizumab, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con esclerosis múltiple progresiva primaria. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica inflamatoria y desmielinizante que afecta específicamente el sistema nervioso central en uno o múltiples sitios y provoca una sintomatología muy variada que conlleva a una progresiva discapacidad en el paciente. En el Perú se estimó una prevalencia de 7.7 casos por cada 100,000 habitantes en el 2012. De acuerdo con la frecuencia de recaídas y el patrón clínico de progresión de esta enfermedad, se distinguen diversos subtipos; dentro de los cuales la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) ocurre aproximadamente en el 10 % de los casos de EM. Este subtipo se caracteriza por una historia clínica con un constante, pero lento, incremento de discapacidad neurológica a través de los años sin presentar periodos libres de enfermedad. Ocrelizumab es el primer medicamento aprobado para comercialización por entidades reguladoras a nivel internacional (2017/2018) y nacional (2018) para el manejo de la EMPP. Previo a su aprobación, en el mercado solo se tenía disponible la mejor terapia de soporte para estos pacientes (medicamentos sintomáticos). Actualmente, el Petitorio Farmacológico de EsSalud no cuenta con opciones terapéuticas específicas para el manejo de EMPP. En tal sentido, el presente dictamen tiene como objetivo evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de ocrelizumab en pacientes con EMPP, en comparación con la mejor terapia de soporte. Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une al antígeno de superficie CD20 de los linfocitos B y provoca su agotamiento. Este tipo de linfocito se encuentra altamente relacionado al proceso fisiopatológico de la EM. La Food & Drugs Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) aprobaron la comercialización del producto, para su uso en pacientes adultos con EMPP en el 2017 y 2018, respectivamente. Ambas aprobaciones se realizaron en base al estudio ORATORIO, resultados de análisis de subgrupo proporcionados por la empresa farmacéutica y análisis adicionales de costo-efectividad. La EMA es específica en aprobar el uso de ocrelizumab solo en pacientes con EMPP 'temprana' que presenten actividad inflamatoria en las pruebas de imagen, como la resonancia magnética (RM). Según la EMA, la EMPP se clasifica como 'temprana', de acuerdo a la duración de la enfermedad y al nivel de discapacidad. En el Perú, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) aprobó la comercialización del producto para su uso en pacientes adultos con EMPP 'temprana', en referencia a la duración de la enfermedad y al nivel de discapacidad, y que presentan actividad inflamatoria en las pruebas de imagen; sin embargo, cabe resaltar que no se realizaron análisis de costo-efectividad en el contexto peruano o latinoamericano. En los registros del sistema informático SAP R/3-EsSalud no se reporta la compra de ocrelizumab. Además, en el Observatorio de precios de DIGEMID no existe precio de referencia para ocrelizumab. De acuerdo a las solicitudes recibidas por el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, el precio anual de tratamiento por paciente es de S/. 76,000.00 por la compra total de 4 viales los cuales se administran a una dosis de dos viales (600 mg) cada seis meses. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática abierta en las bases de datos MEDLINE vía PubMed, LILACS y Cochrane Library. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías sanitarias en las páginas web del Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés), Agencia Canadiense de Drogas y Tecnologías en Salud (CADTH, por sus siglas en inglés), y el Instituto de Revisiones Clínicas y Económicas (ICER, por sus siglas en inglés). Por último, se revisaron las sociedades especializadas en enfermedades neurológicas como la Sociedad Americana de Neurología (AAN, por sus siglas en inglés), Consorcio de Centros de Esclerosis Múltiple (CMSC, por sus siglas en inglés), Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple (NMSS, por sus siglas en inglés) y Federación Internacional de Esclerosis Múltiple (MSIF, por sus siglas en inglés). Además, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados a la fecha de búsqueda, en la página web «www.clinicaltrials.gov¼. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento se evaluó la evidencia científica publicada hasta la fecha (20/07/2020) en relación al uso de ocrelizumab en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP). Dos GPC de adecuada calidad fueron identificadas (Rae-Grant et al. 2018; Montalban et al. 2018) y recomiendan el uso de ocrelizumab como primera y única alternativa disponible para el manejo de EMPP. Adicionalmente, las cuatro ETS identificadas (NICE 2019b; CADTH 2018b; Ministerio de Salud - Gobierno de Chile 2018; ICER 2017) concuerdan con las GPC en recomendar el uso de ocrelizumab en pacientes con EMPP. Dos de ellas son más específicas en el tipo de pacientes que pueden beneficiarse de esta tecnología y refieren que el uso de ocrelizumab debe limitarse a pacientes con evidencia de actividad inflamatoria de acuerdo a prueba de imágenes tras un análisis de subgrupo dispuesta por la empresa farmacéutica a las agencias reguladoras. Hay un consenso entre la mayoría de ETS, sobre la seguridad aún incierta del uso de ocrelizumab a largo plazo dado a que se cuenta con poco tiempo desde su aprobación a nivel internacional. Sobre todo, hay una preocupación sobre un posible riesgo aumentado de eventos adversos serios como la LMP, algunos tipos de neoplasias malignas e infecciones serias. El cuerpo de la evidencia sobre el uso de ocrelizumab en pacientes adultos con EMPP es del ECA ORATORIO, el cual cumple con la población, comparación, intervención de interés y desenlaces de interés del presente dictamen. El estudio mostró que el uso de ocrelizumab está asociado a menor progresión de discapacidad confirmada de manera significativa durante 12 semanas (desenlace primario) y 24 semanas (desenlace secundario). Con respecto al desenlace medido sobre calidad de vida (componente físico del cuestionario SF-32 de calidad de vida), este no demostró una diferencia significativa entre ambos grupos (ocrelizumab o placebo). Finalmente, no se encontraron diferencias entre ambos grupos en eventos adversos serios, pero si en infecciones del tracto respiratorio alto y las reacciones con la perfusión. La frecuencia de cáncer fue mayor en grupo de ocrelizumab que placebo, aunque de manera no significativa, dado que el tiempo de seguimiento aun es corto en los pacientes que reciben ocrelizumab, este riesgo aún es incierto. A pesar que los resultados del estudio ORATORIO fueron a favor del uso de ocrelizumab, el estudio presenta importantes limitaciones. Primero, debido a la inclusión de pacientes jóvenes con EMPP de fase 'temprana' la cual fue definida de manera arbitraria. Adicionalmente, el desenlace primario se basa en 12 semanas de progresión de discapacidad sostenida el cual es un tiempo muy corto para establecer deterioro de enfermedad en una patología de lento progreso que afecta por décadas a los pacientes. Finalmente, aún existe incertidumbre sobre los potenciales eventos adversos serios que pueden darse con el uso de ocrelizumab a largo plazo, entre ellos los más preocupantes son la LMP, las infecciones severas y las neoplasias malignas. La institución de EsSalud no cuenta al momento con una alternativa farmacológica disponible para el manejo dirigido a la fisiopatología de EMPP. Los pacientes con EMPP reciben terapia sintomática para disminuir las diversas molestias que puede presentar esta enfermedad. A pesar de encontrarnos en este contexto, la evidencia encontrada presenta incertidumbre en el balance riesgo-beneficio por lo que no permite justificar técnicamente el uso de ocrelizumab en pacientes con EMPP debido a las limitaciones de validez externa (al incluir pacientes jovenes en fase 'temprana' definida de manera arbitraria), la definición establecida del desenlace primario (con solo 12 semanas de progresión de discapacidad sostenida), y la incertidumbre en la seguridad con respecto a eventos adversos serios. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de ocrelizumab como parte del tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP).

Ocrelizumabe para tratamento da esclerose múltipla primariamente / Ocrelizumab for treatment of multiple sclerosis primarily

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune, crônica e debilitante que acomete a substância branca do Sistema Nervoso Central (SNC), causando desmielinização, inflamação e gliose. Afeta principalmente pessoas jovens, resultando em grandes consequências para seus domínios físicos e cognitivos. A evolução da EM, a gravidade e os seus sintomas são diversos, manifestando-se em diferentes formas, incluindo a remitente recorrente (EM-RR), a primariamente progressiva (EM-PP) e a secundariamente progressiva (EM-SP). A EM-PP é responsável por 10 a 15% de todos os casos da doença, e caracteriza-se por piora progressiva a partir do diagnóstico, com pouca ou nenhuma incidência de surtos. Não há medicamentos padronizados para o tratamento da EM-PP no SUS. TECNOLOGIA: Ocrelizumabe (Ocrevus®). PERGUNTA: Ocrelizumabe é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com EM-PP? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi incluído um Ensaio Clínico Randomizado (ECR) avaliando a eficácia e a segurança do ocrelizumabe em comparação com placebo no tratamento da EM-PP, e sobre este mesmo ECR foram incluídos dois estudos post hoc. Foi encontrado um percentual menor de pacientes com progressão da doença confirmada na semana 12 no grupo de pacientes que recebeu ocrelizumabe (32,9%) em comparação com o grupo que recebeu placebo (39,3%) [hazard ratio (HR) 0,76; Intervalo de Confiança (IC) 95% 0,59-0,98; valor de p = 0,003], embora a análise de sensibilidade tenha gerado perda de tal diferença entre os grupos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Por não existir tratamento vigente disponível, o ocrelizumabe proporcionaria um cenário de maior custo e maior efetividade, gerando uma RCEI de aproximadamente 3,7 vezes maior que o tratamento de suporte, ou acréscimo de R$ 56.109,59 por QALY salvo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante apresentou dois cenários de impacto orçamentário, um cenário base (com 100% dos pacientes tratados com o medicamento a partir do primeiro ano após a incorporação); e outro alternativo (com adoção gradual do medicamento após a incorporação). O cenário base representaria cerca de R$ 106 milhões no primeiro ano, podendo chegar a R$ 544.094.750,00 em cinco anos. Enquanto no cenário alternativo, o impacto orçamentário no primeiro ano após a incorporação de ocrelizumabe seria em torno de R$ 20 milhões, podendo atingir R$ 263.629.682,00 em cinco anos. CONSIDERAÇÕES: Considerando todo o apresentado, foi verificado que os resultados de eficácia do medicamento ocrelizumabe, embora sugiram benefício em retardar o agravamento da incapacidade física em pacientes com EM-PP com determinadas características, mostrou magnitude de efeito restrita, além do incerto perfil de segurança. Somado à tais questões, os resultados clínicos parecem ainda mais modestos em razão do elevado custo-efetividade incremental, e impacto orçamentário que envolveria para a condição de pacientes com EM-PP. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 74ª Reunião Ordinária, nos dias 06 e 07 de fevereiro de 2019, recomendou de forma preliminar a não incorporação no SUS do ocrelizumabe para tratamento de pacientes com esclerose múltipla primariamente progressiva. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 505 contribuições no total. Dessas, 147 pelo formulário para contribuições técnico-científicas, sendo 124 discordando totalmente da recomendação preliminar, 4 discordando parcialmente e 2 concordando totalmente. No formulário de experiências e opiniões foram recebidas 358 contribuições, sendo 341 contrárias e 17 favoráveis. As contribuições abordaram principalmente a ausência de alternativa de tratamento para a EMPP e a eficácia do ocrelizumabe. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial, uma vez que permanece a incerteza em relação à eficácia em subgrupos específicos e à segurança em longo prazo da tecnologia. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação no SUS do ocrelizumabe para EM-PP, podendo a empresa apresentar novas evidências estratificando os resultados por subgrupos, em uma nova solicitação de incorporação. DECISÃO: Não incorporar o ocrelizumabe no tratamento da esclerose múltipla primária progressiva (EMPP), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria n° 21, publicada no Diário Oficial da União n° 76, seção 1, página 56, em 22 de abril de 2019.

Ocrelizumabe para tratamento da esclerose múltipla primariamente / Ocrelizumab for treatment of multiple sclerosis primarily

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune, crônica e debilitante que acomete a substância branca do Sistema Nervoso Central (SNC), causando desmielinização, inflamação e gliose. Afeta principalmente pessoas jovens, resultando em grandes consequências para seus domínios físicos e cognitivos. A evolução da EM, a gravidade e os seus sintomas são diversos, manifestando-se em diferentes formas, incluindo a remitente recorrente (EM-RR), a primariamente progressiva (EM-PP) e a secundariamente progressiva (EM-SP). A EM-PP é responsável por 10 a 15% de todos os casos da doença, e caracteriza-se por piora progressiva a partir do diagnóstico, com pouca ou nenhuma incidência de surtos. Não há medicamentos padronizados para o tratamento da EM-PP no SUS. TECNOLOGIA: Ocrelizumabe (Ocrevus®). PERGUNTA: Ocrelizumabe é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com EM-PP? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi incluído um Ensaio Clínico Randomizado (ECR) avaliando a eficácia e a segurança do ocrelizumabe em comparação com placebo no tratamento da EM-PP, e sobre este mesmo ECR foram incluídos dois estudos post hoc. Foi encontrado um percentual menor de pacientes com progressão da doença confirmada na semana 12 no grupo de pacientes que recebeu ocrelizumabe (32,9%) em comparação com o grupo que recebeu placebo (39,3%) [hazard ratio (HR) 0,76; Intervalo de Confiança (IC) 95% 0,59-0,98; valor de p = 0,003], embora a análise de sensibilidade tenha gerado perda de tal diferença entre os grupos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Por não existir tratamento vigente disponível, o ocrelizumabe proporcionaria um cenário de maior custo e maior efetividade, gerando uma RCEI de aproximadamente 3,7 vezes maior que o tratamento de suporte, ou acréscimo de R$ 56.109,59 por QALY salvo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante apresentou dois cenários de impacto orçamentário, um cenário base (com 100% dos pacientes tratados com o medicamento a partir do primeiro ano após a incorporação); e outro alternativo (com adoção gradual do medicamento após a incorporação). O cenário base representaria cerca de R$ 106 milhões no primeiro ano, podendo chegar a R$ 544.094.750,00 em cinco anos. Enquanto no cenário alternativo, o impacto orçamentário no primeiro ano após a incorporação de ocrelizumabe seria em torno de R$ 20 milhões, podendo atingir R$ 263.629.682,00 em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: O monitoramento detectou uma tecnologia para o tratamento de EM-PP no horizonte tecnológico, cujo estudo está ativo, em fase 3. CONSIDERAÇÕES: Considerando todo o apresentado, foi verificado que os resultados de eficácia do medicamento ocrelizumabe, embora sugiram benefício em retardar o agravamento da incapacidade física em pacientes com EM-PP com determinadas características, mostrou magnitude de efeito restrita, além do incerto perfil de segurança. Somado à tais questões, os resultados clínicos parecem ainda mais modestos em razão do elevado custo-efetividade incremental, e impacto orçamentário que envolveria para a condição de pacientes com EM-PP. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 74ª Reunião Ordinária, nos dias 06 e 07 de fevereiro de 2019, recomendou de forma preliminar a não incorporação no SUS do ocrelizumabe para tratamento de pacientes com esclerose múltipla primariamente progressiva. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação no SUS do ocrelizumabe para EM-PP, podendo a empresa apresentar novas evidências estratificando os resultados por subgrupos, em uma nova solicitação de incorporação. DECISÃO: Não incorporar o ocrelizumabe no tratamento da esclerose múltipla primária progressiva (EMPP), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria n° 21, publicada no Diário Oficial da União n° 76, seção 1, página 56, em 22 de abril de 2019.

Ocrelizumabe para o tratamento de formas recorrentes de esclerose múltipla / Ocrelizumab for the treatment of recurrent forms of multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune, crônica e debilitante que acomete a substância branca do Sistema Nervoso Central (SNC), causando desmielinização, inflamação e gliose. Afeta principalmente pessoas jovens, resultando em graves consequências para seus domínios físico e cognitivo. A evolução da EM, a gravidade e os seus sintomas são diversos, manifestando-se em diferentes formas, incluindo a remitente recorrente (EM-RR), a primariamente progressiva (EM-PP) e a secundariamente progressiva (EM-SP). A EM-RR, caracterizada por surtos com sinais e sintomas neurológicos, novos ou recorrentes, é a forma mais comum da EM, e atinge cerca de 85% dos pacientes. Os surtos são seguidos de remissão, completa ou parcial, sem atividade clínica da doença. À medida que a frequência de surtos diminui ao longo do tempo, uma disfunção neurológica progressiva pode se iniciar, dando espaço ao desenvolvimento da EM-SP. As formas recorrentes da EM incluem a EM-RR e a EMSP. TECNOLOGIA: Ocrelizumabe (Ocrevus®). PERGUNTA: Ocrelizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes adultos com as formas recorrentes da EM, quando comparado ao natalizumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas duas Revisões Sistemáticas (RS) com meta-análise em rede avaliando a eficácia e a segurança de medicamentos modificadores da doença (MMD) no tratamento da EM-RR. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre ocrelizumabe e natalizumabe para os desfechos primários taxa anualizada de surtos e incidência de eventos adversos graves. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma avaliação de custo-efetividade, que gerou uma Razão de Custo Efetividade Incremental de aproximadamente R$ 237 mil por QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante apresentou dois cenários de impacto orçamentário, um base e um alternativo. O cenário base pode variar de R$ 2.993.414,60 a R$ 41.362.133,00 no primeiro ano, podendo chegar a R$ 667.968.936,00 em cinco anos. Enquanto no cenário alternativo, o impacto orçamentário no primeiro ano após a incorporação de ocrelizumabe pode variar entre R$ 10.895.002,18 e R$ 150.543.973,93 no primeiro ano, atingindo R$ 919.090.358,32 em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não há tecnologias novas ou emergentes para a EMRR no horizonte tecnológico. Não foram considerados os medicamentos já disponíveis no SUS para o tratamento da EM ou recentemente avaliado pela CONITEC. CONSIDERAÇÕES FINAIS: De acordo com as evidências encontradas, entende-se que há equivalência entre ocrelizumabe e natalizumabe no que diz respeito à eficácia/efetividade e segurança, já que todos os estudos conduzidos não demonstram superioridade de um em relação ao outro. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Em sua 74ª reunião ordinária, nos dias 06 e 07 de fevereiro de 2019, a CONITEC recomendou a não incorporação no SUS de ocrelizumabe para tratamento de pacientes com as formas recorrentes da esclerose múltipla. A partir das evidências encontradas, existem incertezas sobre a segurança do ocrelizumabe em longo prazo e de sua superioridade em relação ao natalizumabe quanto à eficácia. Além disso, o ocrelizumabe apresenta custo de tratamento muito superior às alternativas terapêuticas disponíveis no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 797 contribuições, sendo 298 pelo formulário para contribuições técnico-científicas, com 96,2% discordando da recomendação preliminar, e 499 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião, com 95,3% contrárias. Os principais temas abordados foram a eficácia do ocrelizumabe quando comparado à betainterferona, economia com outros gastos e a falta de tratamento no PCDT para refratários ao natalizumabe. O plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação no SUS do ocrelizumabe para EM-RR, pelo fato das evidências científicas demonstrarem que o ocrelizumabe não apresenta diferença estatisticamente significante quanto à eficácia quando comparado ao natalizumabe, além de haver incerteza quanto à sua segurança em longo prazo. Dessa forma, o custo de tratamento com ocrelizumabe deve ser igual ou inferior ao do natalizumabe. DECISÃO: Não incorporar o ocrelizumabe no tratamento das formas recorrentes de esclerose múltipla (EMR), no âmbito do Sistema único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria nº 22, publicada no Diário Oficial da União nº 76, seção 1, página 56, em 22 de abril de 2019.

Ocrelizumabe para o tratamento deformas recorrentes de Esclerose Múltipla / Ocrelizumab for the treatment of recurrent forms of multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune, crônica e debilitante que acomete a substância branca do Sistema Nervoso Central (SNC), causando desmielinização, inflamação e gliose. Afeta principalmente pessoas jovens, resultando em graves consequências para seus domínios físico e cognitivo. A evolução da EM, a gravidade e os seus sintomas são diversos, manifestando-se em diferentes formas, incluindo a remitente recorrente (EM-RR), a primariamente progressiva (EM-PP) e a secundariamente progressiva (EM-SP). A EM-RR, caracterizada por surtos com sinais e sintomas neurológicos, novos ou recorrentes, é a forma mais comum da EM, e atinge cerca de 85% dos pacientes. Os surtos são seguidos de remissão, completa ou parcial, sem atividade clínica da doença. À medida que a frequência de surtos diminui ao longo do tempo, uma disfunção neurológica progressiva pode se iniciar, dando espaço ao desenvolvimento da EM-SP. As formas recorrentes da EM incluem a EM-RR e a EMSP. PERGUNTA: Ocrelizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes adultos com as formas recorrentes da EM, quando comparado ao natalizumabe? TECNOLOGIA: Ocrelizumabe (Ocrevus®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas duas Revisões Sistemáticas (RS) com meta-análise em rede avaliando a eficácia e a segurança de medicamentos modificadores da doença (MMD) no tratamento da EM-RR. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre ocrelizumabe e natalizumabe para os desfechos primários taxa anualizada de surtos e incidência de eventos adversos graves. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma avaliação de custo-efetividade, que gerou uma Razão de Custo Efetividade Incremental de aproximadamente R$ 237 mil por QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante apresentou dois cenários de impacto orçamentário, um base e um alternativo. O cenário base pode variar de R$ 2.993.414,60 a R$ 41.362.133,00 no primeiro ano, podendo chegar a R$ 667.968.936,00 em cinco anos. Enquanto no cenário alternativo, o impacto orçamentário no primeiro ano após a incorporação de ocrelizumabe pode variar entre R$ 10.895.002,18 e R$ 150.543.973,93 no primeiro ano, atingindo R$ 919.090.358,32 em cinco anos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: De acordo com as evidências encontradas, entende-se que há equivalência entre ocrelizumabe e natalizumabe no que diz respeito à eficácia/efetividade e segurança, já que todos os estudos conduzidos não demonstram superioridade de um em relação ao outro. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Em sua 74ª reunião ordinária, nos dias 06 e 07 de fevereiro de 2019, a CONITEC recomendou a não incorporação no SUS de ocrelizumabe para tratamento de pacientes com as formas recorrentes da esclerose múltipla. A partir das evidências encontradas, existem incertezas sobre a segurança do ocrelizumabe em longo prazo e de sua superioridade em relação ao natalizumabe quanto à eficácia. Além disso, o ocrelizumabe apresenta custo de tratamento muito superior às alternativas terapêuticas disponíveis no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 797 contribuições, sendo 298 pelo formulário para contribuições técnico-científicas, com 96,2% discordando da recomendação preliminar, e 499 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião, com 95,3% contrárias. Os principais temas abordados foram a eficácia do ocrelizumabe quando comparado à betainterferona, economia com outros gastos e a falta de tratamento no PCDT para refratários ao natalizumabe. O plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação no SUS do ocrelizumabe para EM-RR, pelo fato das evidências científicas demonstrarem que o ocrelizumabe não apresenta diferença estatisticamente significante quanto à eficácia quando comparado ao natalizumabe, além de haver incerteza quanto à sua segurança em longo prazo. Dessa forma, o custo de tratamento com ocrelizumabe deve ser igual ou inferior ao do natalizumabe. DECISÃO: Não incorporar o ocrelizumabe no tratamento das formas recorrentes de esclerose múltipla (EMR), no âmbito do Sistema único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria nº 22, publicada no Diário Oficial da União nº 76, seção 1, página 56, em 22 de abril de 2019.

Alemtuzumab en esclerosis múltiple / Alemtuzumab na esclerose múltiplo

CONTEXTO CLÍNICO: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y degenerativa que lleva a la desmielinización y daño axonal en el sistema nervioso central (SNC). La autoinmunidad juega un papel central en la patogénesis de la EM.1 Según la evolución de los síntomas se han descrito cuatro formas: EM remitente recurrente (EMRR), secundaria progresiva (SP), primaria progresiva (PP) y primaria progresiva recurrente (PPR). La EMRR es la más frecuente (aproximadamente 80% de los casos) caracterizándose por recaídas y períodos de remisión sin progresión de la enfermedad, seguida por la SP, PP y PPR. La edad media de aparición es de 30 años, con una relación mujer/hombre de 1,6. Las manifestaciones clínicas suelen ser variadas; en el 85% de los casos, se inicia con síntomas deficitarios de compromiso encefálico, del nervio óptico o médula espinal. TECNOLOGÍA: El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante (tipo IgG1) dirigido contra el antígeno específico de superficie CD52, el cual se expresa fundamentalmente en linfocitos B y T. Su unión en la superficie celular provoca citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y mediada por complemento, conduciendo a una rápida depleción linfocitaria. Este efecto inmunosupresor, es el mecanismo propuesto por el cual el alemtuzumab podría reducir la posibilidad de recaídas y retraso en la evolución de la enfermedad. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de alentuzumab en esclerosis múltiple. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro RS con meta-análisis, tres GPC, una evaluación económica, y 15 informes de políticas de cobertura alemtuzumab en esclerosis múltiple. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que el alemtuzumab en comparación con interferón beta 1a o 1b subcutáneo, podría reducir la tasa de recaída y la sobrevida libre de progresión en la esclerosis múltiple recurrente remitente, con un ligero aumento de los eventos adversos serios. No existe evidencia de adecuada calidad que permita evaluar la efectividad, seguridad y costos de alemtuzumab en comparación con otras alternativas terapéuticas como dimetilfumarato, fingolimod, acetato de glatiramer, natalizumab y teriflunomida. No se encontraron estudios de adecuada calidad que evaluaran los beneficios de alemtuzumab en otras formas de esclerosis múltiple. Tanto la Administración de Drogas y Medicamentos de EE.UU, la Agencia Europea de Medicamentos, diferentes políticas de cobertura y guías de práctica clínica aprueban y/o recomiendan su uso en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente de alta actividad, aunque en algunos casos limitando esta recomendación a pacientes refractarios a otros tratamientos. Los financiadores de salud públicos de América Latina que han sido relevados no prestan cobertura, mientras que los financiadores de países de altos ingresos si lo hacen, muchas veces limitando su uso a pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente refractaria a interferón o acetato de glatiramer.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: esclerosis múltiple / Scientific evaluation report on the available evidence: multiple sclerosis

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. La Esclerosis Múltiple (EM) suele presentarse en cerca del 80% de los casos a través de episodios recurrentes y remitentes, los cuales con el tiempo podrán desarrollar a una forma progresiva y persistente. Un 10 a 15% de los casos, evidencia un cuadro sin remisiones desde su inicio. Durante el año 2010, se incorporó bajo modalidad Garantía Explícita en Salud la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR), garantizando en su tratamiento fármacos inmunomoduladores de primera línea, Interferones intramusculares, subcutáneos y el Acetato de Glatiramer. Además, cuentan con cobertura a través de la Ley Ricarte Soto desde el año 2015 aquellos pacientes refractarios a la terapia habitual. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Entre los tratamientos evaluados existen anticuerpos monoclonales como alemtuzumab y ocrelizumab, esteres, bloqueadores de canales de calcio e inhibidores de la síntesis de piridina, que ejercen la inmunomodulación mediante variados mecanismos de acción. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Eficacia del Ocrelizumab, Alemtuzumab, Cladribina: Ocrelizumab: Se identificó evidencia indirecta proveniente de una revisión sistemática con metanálisis. La revisión incluyó cualquier ensayo que incluyera adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente en el que se evaluó el efecto de una monoterapia contra placebo o entre diferentes monoterapias. De acuerdo a esta evidencia se observó que no se encuentran efectos relevantes en la tasa anualizada de brote o recaída a las 96 semanas y efectos adversos severos al mismo número de semanas. No se identificó evidencia para el número de lesiones o nuevas lesiones en resonancia magnética ni en la progresión de la discapacidad. Se identificaron 3 ensayos aleatorizados que evaluaron los efectos del uso de ocrelizumab en comparación a interferón (ß-1a) en personas con esclerosis múltiple remitente recurrente altamente activa. De acuerdo a esta evidencia se observó que ocrelizumab disminuye el riesgo de recaídas y el riesgo de progresión de la discapacidad medida a las 96 semanas y que los efectos adversos severos son probablemente menos que con interferón al medirlos en un periodo de 48 a 96 semanas. Alemtuzumab: Se identificó una revisión sistemática con metaanálisis en red que evaluó los efectos de usar alemtuzumab en comparación a usar natalizumab en personas con esclerosis múltiple recurrente altamente activa. De acuerdo a esta evidencia se observó no existe claridad si el alemtuzumab es superior en disminuir las recaídas, la discapacidad a los 12 meses y que no está claro si alemtuzumab se asocia a menos efectos adversos. Se identificaron 3 ensayos aleatorizados que evaluaron los efectos de usar alemtuzumab en comparación usar interferón (ß-1a) en personas con esclerosis múltiple remitente recurrente altamente activa. De acuerdo a esta evidencia se observó que alemtuzumab probablemente disminuye el riesgo de recaída y que podría disminuir el riesgo de progresión de la discapacidad al compararlo con interferón (ß-1a) medida a los 36 meses, y que el riesgo de los efectos adversos podría no existir o serían mínimos usando alemtuzumab o interferón. Cladribina: Se identificó evidencia indirecta proveniente de una revisión sistemática con metaanálisis en red, 2 ensayos incluyeron cladribina y dos ensayos usaron natalizumab, ambas intervenciones comparadas con placebo en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente. Ocrelizumab: Se identificó 1 ensayo aleatorizado que evaluaba los efectos de usar ocrelizumab en comparación a placebo en personas con esclerosis múltiple primaria progresiva. De acuerdo a esta evidencia se observó que no se encuentran efectos relevantes en la mayor parte de outcomes (pacientes con confirmación de progresión, SF-36), salvo en indicadores específicos como el número de lesiones activas en T2 ó el volumen cerebral. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: No existe cura para esta enfermedad, el objetivo del tratamiento es reducir los síntomas y ayudar a la persona a valerse por sí mismo por el mayor tiempo posible. Durante los últimos años se han desarrollado y están disponibles tratamientos farmacológicos que incluyen interferón beta, glatiramer, teriflunomida, dimetilfumarato, natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, mitoxantrona, cladribina, ocrelizumab entre otros para la esclerosis múltiple remitente recurrente. La mayoría de estos medicamentos han sido probados en esclerosis múltiple primaria progresiva, sin embargo, pocos han mostrado eficacia, siendo ocrelizumab el único tratamiento aprobado para esta patología. En conjunto con estos medicamentos que buscan modificar la enfermedad, existe tratamiento sintomatológico. Usualmente se recetan bloqueadores de la dopamina que ayudan a reducir los síntomas y controlar los movimientos involuntarios. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes podrían necesitar de asistencia y cuidadores. Es necesario tener en cuenta que los factores de riesgo de presentar leucoencefalopatía multifocal son ser virus JC positivo, exposición previa a tratamientos inmunosupresores y la duración prolongada del tratamiento con Natalizumab. Los pacientes que actualmente se encuentran en tratamiento con Natalizumab por la Ley Ricarte Soto presentan varios de estos factores de riesgo, que potencialmente los haría propensos a suspender el tratamiento próximamente. Estos pacientes deberían transitar hacia otras alternativas de tratamiento que actualmente no están disponibles en la canasta financiada por la Ley Ricarte Soto. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Ocrelizumabe para o tratamento da esclerose múltipla / Ocrelizumab for the treatment of multiple sclerosis

TECNOLOGIA: Ocrevus® (Ocrelizumabe). INDICAÇÃO NA BULA: Tratamento de pacientes com esclerose múltipla primariamente progressiva ou recorrente. PERGUNTA: Ocrelizumabe é eficaz e seguro para o tratamento da esclerose múltipla? EVIDÊNCIAS: Foram incluídos dois estudos (três ensaios clínicos randomizados) que avaliaram o ocrelizumabe para o tratamento da esclerose múltipla primariamente progressiva e recorrente. Pacientes com esclerose múltipla primariamente progressiva apresentaram taxas mais baixas para os desfechos de progressão clínica e ressonância magnética com ocrelizumabe quando comparado com o placebo. Os eventos adversos mais comuns foram os relacionadas à infusão, infecções do trato respiratório superior e infecções por herpes oral. Não houve diferenças clinicamente significativas entre os grupos nas taxas de eventos adversos graves e infecções graves. Entre os pacientes com esclerose múltipla recorrente, o ocrelizumabe foi associado a taxas mais baixas para os desfechos de atividade e progressão da doença do que a interferona beta-1a. Os eventos adversos mais frequentes foram reação relacionada à infusão, nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, dor de cabeça e infecção do trato urinário em pacientes tratados com ocrelizumabe e doença tipo influenza, eritema no local da injeção, dor de cabeça, infecção do trato urinário e infecção do trato respiratório superior em pacientes tratados com interferona beta-1a. CONCLUSÕES: Ocrelizumabe não possui registro na ANVISA e na EMA. Pacientes com esclerose múltipla primariamente progressiva e recorrente apresentaram maior eficácia com ocrelizumabe quando comparado com o placebo ou com a nterferona beta-1a, respectivamente. Estudos que avaliem a segurança e a eficácia do ocrelizumabe à longo prazo são necessários.(AU)

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: esclerosis múltiple / Scientific evaluation report based on available evidence: multiple sclerosis

INTRODUCCIÓN: La Esclerosis Múltiple (EM) suele presentarse en cerca del 80% de los casos a través de episodios recurrentes y remitentes, los cuales con el tiempo podrán desarrollar a una forma progresiva y persistente. Un 10 a 15% de los casos, evidencia un cuadro sin remisiones desde su inicio. Durante el año 2010, se incorporó bajo modalidad Garantía Explícita en Salud la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR), garantizando en su tratamiento fármacos inmunomoduladores de primera línea, Interferones intramusculares, subcutáneos y el Acetato de Glatiramer. Además, cuentan con cobertura a través de la Ley Ricarte Soto desde el año 2015 aquellos pacientes refractarios a la terapia habitual. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Alemtuzumab, Ocrelizumab, Fampridina, Teriflunomida, Dimetilfumarato. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se extrajo la evidencia de 2 revisiones sistemáticas que reportan 3 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) para teriflunomida y dimetilfumarato. Adicionalmente, se incluyó información de 1 y 5 ECAs para el tratamiento de alemtuzumab y ocrelizumab, respectivamente. Teriflunomida logra un mayor número de pacientes con ausencia de brotes a los 12 meses. En cuanto a la progresión de la discapacidad asociada a la enfermedad, teriflunomida probablemente no es mejor que placebo para disminuir el número de pacientes libres de progresión de la discapacidad a 2 años. Alemtuzumab probablemente logra un menor número de pacientes con brotes a los 2 años, en comparación a Interferón B, mientras que los pacientes que reciben dimetilfumarato tienen una menor probabilidad de tener brotes que los pacientes tratados con placebo. Ocrelizumab para la Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP), se compara contra placebo y no se encuentran efectos relevantes en la mayor parte de outcomes (pacientes con confirmación de progresión, SF-36), salvo en indicadores específicos como el número de lesiones activas en T2 ó el volumen cerebral. Para pacientes con EMRR al compararse con Interferón beta-1, se evidencia una reducción de la progresión confirmada a la semana 12, 24 y 96, y reduce la tasa anualizada de brotes a la semana 96. Finalmente, en pacientes con EMRR al comparar ocrelizumab versus placebo, éste podría reducir el número de pacientes con brotes a la semana 24. EVALUACIÓN ECONÓMICA: En cuanto a la discordancia de los estudios revisados se logra establecer que dependiendo de la perspectiva tomada en cuenta para el dimetilfumarato, se establece la efectividad o no del tratamiento, dependiendo ésto también de los tratamientos que se les compare. Donde sí existe consenso es que comparando el dimetilfumarato con acetato de glatiramer, el primero es costoefectivo. En cuanto a ocrelizumab, ambas investigaciones encontradas, desde la perspectiva del pagador, consideran que este tratamiento es costo-efectivo. Por último, teriflunomida fue costoefectivo para una investigación realizada en Finlandia desde la perspectiva del pagador. En cuanto a las recomendaciones de agencias, se aprecia que: alemtuzumab y dimetilfumarato tienden a ser recomendados, no así teriflunomide. Ocrelizumab al momento se encuentra en análisis por las agencias. En cuanto al análisis presupuestal, se encontró que los costos de los mismos para la esclerosis múltiple remitente recurrente, en 1ª línea, serían de un nivel muy alto en relación al fondo disponible. En cuando a la esclerosis múltiple primaria progresiva, el impacto de ocrelizumab para el año 2018 es de MM$4.440. Además, se realizó una comparación de cuál sería el impacto diferencial en esclerosis múltiple remitente recurrente en 2ª línea, en comparación por lo ya cubierto por la ley, de incluir Ocrelizumab o Alemtuzumab. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: esclerosis múltiple / Scientific evaluation report on the available evidence: multiple sclerosis

INTRODUCCIÓN: La Esclerosis Múltiple (EM) suele presentarse en cerca del 80% de los casos a través de episodios recurrentes y remitentes, los cuales con el tiempo podrán desarrollar a una forma progresiva y persistente. Un 10 a 15% de los casos, evidencia un cuadro sin remisiones desde su inicio. Durante el año 2010, se incorporó bajo modalidad Garantía Explícita en Salud la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR), garantizando en su tratamiento fármacos inmunomoduladores de primera línea, Interferones intramusculares, subcutáneos y el Acetato de Glatiramer. Además, cuentan con cobertura a través de la Ley Ricarte Soto desde el año 2015 aquellos pacientes refractarios a la terapia habitual. La EM suele presentarse en cerca del 80% de los casos a través de episodios recurrentes y remitentes, los cuales con el tiempo podrán desarrollar a una forma progresiva y persistente (EM-secundariamente progresiva). Un 10 a 15% de los casos, evidencia un cuadro sin remisiones desde su inicio (EM-primariamente progresiva). Un estudio observó que pacientes con EM primariamente progresiva (EMPP), con afectación de 1 sistema neurológico al momento del diagnóstico, demoran 33,2 años en promedio en presentar un mayor grado de discapacidad (EDSS 10) y aquellos con 3 ó más sistemas neurológicos afectados tardarían 13,5 años en presentar EDSS 10. Durante el año 2010, se incorporó bajo modalidad Garantía Explícita en Salud la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR), garantizando en su tratamiento fármacos inmunomoduladores de primera línea, Interferones intramusculares, subcutáneos y el Acetato de Glatiramer. Además, cuenta con cobertura a través de la Ley Ricarte Soto desde el año 2015 para aquellos pacientes refractarios a la terapia habitual. En Chile no se dispone de información epidemiológica con representatividad nacional. Un estudio de captura y recaptura realizado en la Región de Magallanes, señala una prevalencia de EM de 13, 4 por 100.000 [IC95% 10,5-16,3] con una mediana de edad del diagnóstico de 27 años (media 28 años, rango 11-52); el 67% correspondieron a mujeres. Otro estudio realizado en la ciudad de Santiago, reportó una prevalencia de 11,7 por 100.000 habitantes (publicación original no disponibles). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Entre los tratamientos evaluados existen anticuerpos monoclonales como alemtuzumab y ocrelizumab, esteres, bloqueadores de canales de calcio e inhibidores de la síntesis de piridina, que ejercen la inmunomodulación mediante variados mecanismos de acción. Alemtuzumab: Alemtuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa definida por manifestaciones clínicas o detectadas por resonancia magnética. Ocrelizumab: Ocrelizumab se encuentra en estado de evaluación en el ISP. Sin embargo, cuenta con aprobación en el FDA para pacientes con recaídas y formas progresivas primarias de EM. Fampridina: Fampridina está indicado para la mejora sintomática de la capacidad de caminar en pacientes adultos con EM que han demostrado mejoras después de 8 semanas de tratamiento. Teriflunomida: Teriflunomida está indicado para el tratamiento de pacientes con formas reincidentes de EM a fin de reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas y demorar la acumulación de la discapacidad física. Dimetilfumarato: Registro e Indicación Dimetilfumarato está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se extrajo la evidencia de 2 revisiones sistemáticas que reportan 3 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) para teriflunomida y dimetilfumarato. Adicionalmente, se incluyó información de 1 y 5 ECAs para el tratamiento de alemtuzumab y ocrelizumab, respectivamente. Teriflunomida logra un mayor número de pacientes con ausencia de brotes a los 12 meses. En cuanto a la progresión de la discapacidad asociada a la enfermedad, teriflunomida probablemente no es mejor que placebo para disminuir el número de pacientes libres de progresión de la discapacidad a 2 años. Alemtuzumab probablemente logra un menor número de pacientes con brotes a los 2 años, en comparación a Interferón B, mientras que los pacientes que reciben dimetilfumarato tienen una menor probabilidad de tener brotes que los pacientes tratados con placebo. Ocrelizumab para la Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP), se compara contra placebo y no se encuentran efectos relevantes en la mayor parte de outcomes (pacientes con confirmación de progresión, SF-36), salvo en indicadores específicos como el número de lesiones activas en T2 ó el volumen cerebral. Para pacientes con EMRR al compararse con Interferón beta-1, se evidencia una reducción de la progresión confirmada a la semana 12, 24 y 96, y reduce la tasa anualizada de brotes a la semana 96. Finalmente, en pacientes con EMRR al comparar ocrelizumab versus placebo, éste podría reducir el número de pacientes con brotes a la semana 24. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: No existe cura para esta enfermedad. El objetivo del tratamiento es reducir los síntomas y ayudar a la persona a valerse por sí mismo por el mayor tiempo posible. Durante los últimos años se han desarrollado y están disponibles tratamientos farmacológicos que incluyen interferón beta, glatiramer, teriflunomida, dimetilfumarato, natalizumab, fingolimod, alemtuzumab y mitoxantrona entre otros que se encuentran en fase de desarrollo. En conjunto con estos medicamentos que buscan modificar la enfermedad, existe tratamiento sintomatológico. Usualmente se recetan bloqueadores de la dopamina que ayudan a reducir los síntomas y controlar los movimientos involuntarios. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes podrían necesitar de asistencia y cuidadores. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Una revisión sistemática realizó una búsqueda de evidencia de Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs) que compararan la efectividad de la teriflunomida (dosis de 7 ó 14 mg/día), asociada o no a interferón beta con placebo u otros medicamentos modificadores del curso de la enfermedad. En la búsqueda de evidencia realizada en esta revisión sistemática sólo fueron seleccionados dos ensayos clínicos que cumplían con los requisitos de búsqueda y sólo uno de ellos (TEMSO) comparó la teriflunomida con placebo. El estudio TEMSO es un ECA doble ciego que comparó la efectividad de teriflunomida (dosis de 7 ó 14 mg/día) con placebo en 1.088 pacientes con EM que fueron seguidos por un total de 108 semanas. Para dimetilfumarato se encontró una revisión sistemática del año 2014, que incluyó 2 ECAs fase III: DEFINE y CONFIRM. El estudio DEFINE incluyo un total de 1.234 pacientes y el CONFIRM incluyo un total de 1.417 pacientes en total. Ambos estudios compararon la efectividad de dimetilfumarato en dosis de 240 mg comparado con placebo. El outcome primario medido en ambos estudios fue el número de pacientes que presentaron una recaída luego de 24 meses de tratamiento. En el caso de alemtuzumab no se identificaron revisiones sistemáticas por lo que se realizó búsqueda de estudios primarios. Se encontró un ECA, que incluyo 667 pacientes en total. Se randomizó a una razón de 2:1. Este estudio no comparó alemtuzumab con placebo, ya que se consideró no éticamente correcto la comparación de un fármaco de segunda línea versus placebo al tratarse de pacientes refractarios al tratamiento de primera línea. El objetivo de este estudio fue medir la efectividad y seguridad del alemtuzumab en pacientes refractarios a primera línea de tratamiento, por lo que el grupo control fueron pacientes en tratamiento con INFB. Por su parte, en el caso de ocrelizumab existen estudios primarios publicados a principios de 2017. Estos estudios primarios gatillaron la aprobación por parte de la FDA de la indicación de ocrelizumab para el tratamiento de la EMPP y la EMRR. Debido a su reciente publicación, no se encontraron revisiones sistemáticas que incluyeran estos ensayos, por esta razón se analizaron 4 ECAs existentes sobre ocrelizumab. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Usos terapéuticos de los cannabinoides / Therapeutic uses of cannabinoids

INTRODUCCIÓN: Este informe presenta los resultados obtenidos, respecto a la eficacia y seguridad del uso medicinal de los cannabinoides para el tratamiento del dolor crónico, náuseas y vómitos debido a quimioterapia, estimulación del apetito en infección HIV / SIDA, espasticidad debido a esclerosis múltiple o paraplejía, síndrome de Tourette y epilepsia refractaria a los tratamientos convencionales; en pacientes de cualquier edad. MÉTODO: Se seleccionaron 16 revisiones sistemáticas / metanálisis y 2 estudios observacionales. Muchos de los estudios que se incluyeron son de baja calidad metodológica, relativamente corto período de observación- con respecto a las patologías- y escaso número de pacientes para cada punto final aislado. Por lo tanto las conclusiones tienen significado clínico en cuanto a la dirección y tamaño del efecto benéfico pero nula significación estadística en algunas de las condiciones observadas. DOLOR: los canabinoides muestran beneficios leves a moderados para el tratamiento del dolor cuando se los compara con placebo. El THC fumado ha demostrado ser la intervención con mayor efectividad. El nivel de efectividad de los cannabinoides es dosis dependiente y resultan ser opciones muy útiles cuando se asocian a otras alternativas terapéuticas. EPILEPSIA REFRACTARIA: se observó una reducción mayor o igual al 50% en la frecuencia de las convulsiones en el 47% de los pacientes tratados con CBD o su asociación con THC. Puede ser considerada como una alternativa adyuvante en el tratamiento de estos pacientes. ESPASTICIDAD Y ESPASMOS DOLOROSOS EN EM: especialmente el nabiximols, podría tener un rol importante en el manejo de la espasticidad no controlada con las terapéuticas habituales. REDUCCIÓN DE NÁUSEAS Y VÓMITOS: fueron 4 veces más efectivos que el placebo para el control de nauseas y vómitos en pacientes bajo tratamiento quimioterápico. ESTIMULACIÓN DEL APETITO: el acetato de megestrol ha demostrado ser superior a los cannabinoides. REDUCCIÓN DE TICS EN EL SÍNDROME TOURETTE: sin conclusión. CONSIDERACIONES FINALES: Otros puntos finales: depresión, trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, glaucoma, trastorno del humor, calidad de vida, ingesta calórica, aumento de peso; no existen evidencias sustentables para su aplicación en estas patologías. Los dos principales fitocannabinoides son: Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) el principal constituyente psicoactivo de la planta de marihuana y el cannabidiol (CBD) que tienen muy pocas propiedades psicoactivas y de interés creciente con respecto a su potencial terapéutico. Los sintéticos más usados son: nabilona; dronabinol; ácido ajulémico; nabiximols; levonantradol. CONCLUSIÓN: Los eventos adversos (EA) para todos los puntos finales demostraron un rango de intensidad leve a moderada. Los más frecuentes fueron: mareos, boca seca, náuseas, fatiga, somnolencia, respiratorios y gastrointestinales. No se demostró diferencias de EA entre los distintos tipos de cannabinoides. Todas las conclusiones son débiles en cuanto a la fuerza de la recomendación. Es muy importante la realización de estudios que cumplimenten todos los recaudos metodológicos y un adecuado tamaño muestral para avanzar en el conocimiento sobre el uso medicinal de los cannabinoides.

Eficácia e segurança da betainterferona 1a 30 mcg intramuscular no tratamento da Esclerose Múltipla / Efficacy and safety of intramuscular betainterferon 1a 30mcg for the treatment of Multiple Sclerosis / Eficacia y seguridad del interferon beta 1a 30 mcg intramuscular para el tratamiento de la esclerosis multiple

TECNOLOGIA: Betainterferona 1a 30 µg intramuscular uma vez por semana (ßIFN-1a- 30µg-IM). INDICAÇÃO: Tratamento de pacientes com esclerose múltipla. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: A betainterferona 1a 30 µg é uma citocina capaz de se ligar a receptores específicos na superfície da célula e viabilizar atividades antivirais, antiproliferativas e imunomoduladoras. É aplicada uma vez por semana por via intramuscular. PERGUNTA: ßIFN-1a-30µg-IM é tão eficaz e segura quanto às demais ßIFN, também fornecidas pelo Sistema Único de Saúde, quais sejam as betainterferonas 1a 22 e 44 µg subcutâneas três vezes por semana (ßIFN-1a-22µg-SC e ßIFN-1a-44µg-SC) e a betainteferona 1b 300 µg subcutânea de 48 em 48 horas (ßIFN-1a-300µg-SC)? BUSCA E QUALIDADE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados, ensaios clínicos randomizados e estudos de coorte sobre a eficácia, efetividade e segurança das ßIFN no tratamento de pacientes com esclerose múltipla foram incluídos. Estudos de corte transversal foram considerados elegíveis devido à carência de resultados de adesão nos estudos de coorte. Os ensaios clínicos randomizados e as revisões sistemáticas foram avaliados segundo o sistema GRADE e os estudos observacionais segundo os parâmetros de Newcastle-Ottawa. Também buscou-se por avaliações de tecnologias em saúde (ATS) e guias terapêuticos em websites da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) e de agências internacionais. O custo do tratamento mensal foi calculado considerando-se as doses recomendadas pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Esclerose Múltipla do Ministério da Saúde (2015) e o Preço Máximo de Venda ao Governo da Câmara de Regulação do Mercado Farmacêutico da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram incluídas três revisões sistemáticas, cinco ensaios clínicos randomizados, treze coortes prospectivas e dois estudos transversais. ßIFN-1a-22/44µg-SC e ßIFN-1a-300µg-SC foram superiores à ßIFN-1a-30µg-IM para os desfechos de taxa de recaídas, alteração na Expanded Disability Status Scale (EDSS) e avaliação das lesões cerebrais pela ressonância magnética. Resultados de segurança favoreceram o uso de ßIFN-1a-30µg-IM, com exceção da ocorrência de sintomas de gripe. Esses resultados foram obtidos em revisões sistemáticas, ensaios clínicos controlados randomizados e em estudos de coorte. Os estudos observacionais revelaram maior adesão à ßIFN-1a-30µg-IM em comparação aos demais imunomoduladores (betainterferonas e glatirâmer), apesar de alguns resultados não apresentarem significância estatística entre os grupos controle e intervenção. Acompanhamento de pacientes em um dos estudos transversais revelou não haver diferença entre os medicamentos quanto à adesão no mês anterior à entrevista, após dois anos de seguimento. A qualidade das revisões sistemáticas variou de moderada a alta, dos ensaios clínicos de baixa a moderada e dos estudos observacionais de baixa a alta. A maioria dos estudos foi financiada por indústrias farmacêuticas. O custo estimado do tratamento mensal foi de R$ 4.600,80; R$ 7.676,31; R$ 8.733,11; R$4.851,53 para ßIFN-1a-30µg-IM, ßIFN-1a-22µg-SC, ßIFN-1a-44µg-SC e ßIFN-1a-300µg-SC, respectivamente. RECOMENDAÇÕES: A inferioridade da ßIFN-1a-30µg-IM frente às demais betainterferonas não compensa, em termos clínicos, a comodidade de uma aplicação por semana e o seu custo inferior, uma vez que o objetivo do tratamento da EM é reduzir a ocorrência de surtos e, consequentemente, diminuir a velocidade da progressão da doença. Portanto, tendo em vista a efetividade do tratamento, a existência de alternativas terapêuticas que apresentam melhor relação entre custo e efetividade e, principalmente, os benefícios esperados para os pacientes, recomenda-se uma revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Esclerose Múltipla do Sistema Único de Saúde. Recomenda-se ainda ampla divulgação, entre os profissionais envolvidos no tratamento e os pacientes dos motivos que levaram a qualquer que seja a alteração do PCDT, de modo a garantir transparência e dar a todos a certeza de que não haverá quaisquer prejuízos para os usuários do SUS.(AU)

TECHNOLOGY: Beta interferon 1a 30 ug intramuscularly once a week (ßIFN-1a-30µg-IM). Indication: Treatment of patients with Multiple Sclerosis. TECHNOLOGY CHARACTERIZATION: The beta interferon 1a 30 ug is a cytokine capable of binding to specific receptors on the cell surface and enable antiviral activity, antiproliferative and immunomodulatory. It is applied once per week intramuscularly. QUESTION: ßIFN-1a-30µg-IM is as effective and safe as the other ßIFN also provided by the National Health System, which are the betainterferonas first 22:44 ug subcutaneous three times a week (ßIFN-1a-22µg-SC and ßIFN-1a-44µg-SC) and betainteferona 1b subcutaneous 300 ug of 48 in 48 hours (ßIFN-1a-300µg-SC)? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: The databases were searched The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via PubMed), LILACS and Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Systematic reviews of randomized controlled trials, randomized controlled trials and cohort studies on the efficacy, effectiveness and safety of ßIFN in the treatment of patients with multiple sclerosis were included. Cross-sectional studies were considered eligible due to lack of adhesion results in cohort studies. Randomized clinical trials and systematic reviews were evaluated according to the GRADE system and observational studies according to the parameters of Newcastle-Ottawa. Also sought is for health technology assessments (HTA) and therapeutic guidelines on websites of the National Commission on Technology Incorporation in SUS (CONITEC) and international agencies. The cost of monthly treatment was calculated considering the doses recommended by the Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines for Multiple Sclerosis of the Ministry of Health (2015) and the Maximum Price of Sale to the Government of the Pharmaceutical Market Regulation Chamber of the National Health Surveillance Agency. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: We included three systematic reviews were included five randomized clinical trials, thirteen prospective cohort studies and two cross-sectional studies. ßIFN-1a-22 / 44µg-SC and ßIFN-1a-300µg-SC were higher than the ßIFN-1a-30µg-IM for the relapse rate outcomes, change in Expanded Disability Scale Status (EDSS) and evaluation of brain injuries by MRI. safety results favored the use of ßIFN-1a-30µg-IM, except for the occurrence of flu symptoms. These results were obtained from systematic reviews, randomized controlled trials and cohort studies. Observational studies revealed greater adherence to ßIFN-1a-30µg-IM compared to other immunomodulators (betainterferonas and glatiramer), although some results do not show statistical significance between the control and intervention groups. Monitoring of patients in one of the cross-sectional studies revealed no difference between the medicines as the membership in the month prior to the interview, after two years of follow-up. The quality of systematic reviews ranged from moderate to high, clinical trials of low to moderate and observational studies from low to high. Most of the studies were funded by pharmaceutical companies. The estimated cost of monthly treatment was R $ 4,600.80; R $ 7,676.31; R $ 8,733.11; R $ 4,851.53 for ßIFN-1a-30µg-IM, ßIFN-1a-22µg-SC, ßIFN-1a-44µg-SC and ßIFN-1a-300µg-SC, respectively. RECOMMENDATIONS: The inferiority of ßIFN-1a-30µg-IM against other betainterferonas does not compensate in clinical terms, the convenience of one application per week and its lower cost, since the goal of treatment of MS is to reduce the occurrence of outbreaks and thus slow the progression of the disease. Therefore, in view of the effectiveness of the treatment, the existence of therapeutic alternatives that have better relationship between cost and effectiveness and, above all, the expected benefits for patients, it is recommended a review of the Clinical Protocol and Multiple Sclerosis Therapeutic Guidelines System single Health. it is also recommended wide dissemination among the professionals involved in the treatment and patients of the reasons that led to whatever changes the PCDT, to ensure transparency and to give everyone the assurance that there will be no losses for users of SUS.(AU)

TECNOLOGÍA: El interferón beta 1a 30 ug por vía intramuscular una vez por semana (ßIFN-1a-30µg-IM)Indicação: Tratamento de pacientes com esclerose múltipla. INDICACIÓN: Tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple. CARACTERIZACIÓN DE TECNOLOGÍA: El interferón beta 1a 30 ug es una citoquina capaz de unirse a receptores específicos en la superficie celular y permitir la actividad antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora. Se aplica una vez por semana por vía intramuscular. PREGUNTA: ¿ßIFN-1a-30µg-IM es tan eficaz y segura como la otra ßIFN también proporcionada por el Sistema Nacional de Salud, que son los primeros betainterferonas 22:44 ug subcutánea tres veces a la semana (ßIFN-1a-22µg-SC y ßIFN-1a-44µg-SC) y 1b betainteferona subcutánea de 300 ug de 48 en 48 horas (ßIFN-1a-300µg-SC)? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizó la búsqueda en Medline (através de Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), The Cochrane Library, EMBASE e LILACS. Las revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorios, ensayos controlados aleatorios y estudios de cohortes sobre la eficacia, efectividad y seguridad de ßIFN en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple se incluyeron. Se consideraron los estudios transversales elegibles debido a la falta de resultados de adhesión en estudios de cohortes. Los ensayos clínicos aleatorizados y revisiones sistemáticas se evaluaron de acuerdo con el sistema de grado y estudios de observación de acuerdo con los parámetros de Newcastle-Ottawa. También es buscado para las evaluaciones de tecnologías sanitarias (HTA) y las pautas terapéuticas en los sitios web de la Comisión Nacional de Tecnología Incorporación en el SUS (CONITEC) y los organismos internacionales. El costo del tratamiento mensual se calcula teniendo en cuenta las dosis recomendadas por el protocolo clínico y directrices terapéuticas para la esclerosis múltiple del Ministerio de Salud (2015) y el precio máximo de venta al Gobierno de la Cámara de Regulación del Mercado de Productos Farmacéuticos de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se incluyeron tres revisiones sistemáticas se incluyeron cinco ensayos clínicos aleatorios, trece estudios de cohorte prospectivos y dos estudios transversales. ßIFN-1a-22 / 44µg-SC y ßIFN-1a- 300µg-SC fueron superiores a la ßIFN-1a-30µg-IM para los resultados de tasa de recaídas, cambio de estado Ampliado Escala de Discapacidad (EDSS) y la evaluación de las lesiones cerebrales por resonancia magnética. Los resultados de seguridad favorecieron el uso de ßIFN-1a-30µg-IM, a excepción de la aparición de los síntomas de la gripe. Estos resultados se obtuvieron a partir de revisiones sistemáticas, ensayos controlados aleatorios y estudios de cohortes. Los estudios observacionales revelaron una mayor adhesión a ßIFN-1a-30µg-IM en comparación con otros inmunomoduladores (betainterferonas y glatiramer), aunque algunos resultados no muestran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos control y de intervención. El seguimiento de los pacientes en uno de los estudios transversales no reveló ninguna diferencia entre los medicamentos como el número de miembros en el mes anterior a la entrevista, después de dos años de seguimiento. La calidad de las revisiones sistemáticas varió de moderado a alto, los ensayos clínicos de baja a moderada y los estudios observacionales de bajo a alto. La mayoría de los estudios fueron financiados por las compañías farmacéuticas. El costo estimado del tratamiento mensual fue de R $ 4,600.80; R $ 7,676.31; R $ 8,733.11; R $ 4,851.53 para ßIFN-1a-30µg-IM, ßIFN-1a-22µg-SC, ßIFN-1a-44µg-SC y ßIFN-1a-SC-300µg, respectivamente. RECOMENDACIONES: La inferioridad de ßIFN-1a-30µg-IM contra otros betainterferonas no compensa, en términos clínicos, la conveniencia de una aplicación por semana y su menor coste, ya que el objetivo del tratamiento de la esclerosis múltiple es reducir la ocurrencia de brotes y así disminuir la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, en vista de la eficacia del tratamiento, la existencia de alternativas terapéuticas que tienen una mejor relación entre coste y eficacia y, sobre todo, los beneficios esperados para los pacientes, se recomienda una revisión del Protocolo Clínico y múltiple pautas terapéuticas Sistema de esclerosis Salud sola. también se recomienda una amplia difusión entre los profesionales implicados en el tratamiento y los pacientes de las razones que llevaron a lo que cambia el PCDT, para garantizar la transparencia y para que todos tengan la seguridad de que no habrá pérdidas para los usuarios de SUS.(AU)

Eficácia, segurança e custo-efetividade do baclofeno oral e intratecal no tratamento da espasticidade na esclerose múltipla / Efficacy, safety and cost-effectiveness of oral and intrathecal baclofen in the treatment of multiple sclerosis spasticity / Eficacia, seguridad y coste-efectividad de baclofeno oral e intratecal en el tratamiento de espasmos en la esclerosis múltiple

TECNOLOGIA: Baclofeno oral, baclofeno via intratecal. INDICAÇÃO: Tratamento de espasmos na esclerose múltipla. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: O baclofeno é um derivado do ácido gama-aminobutírico (GABA) e atua na inibição de estímulos nervosos na medula espinhal de modo a reduzir espasmos musculares. Existe nas apresentações oral na forma de comprimidos de 10mg e como implante cirúrgico de sistema contínuo de infusão intratecal ou bomba intratecal. PERGUNTA: O baclofeno é uma opção eficaz, segura e custo-efetiva a ser adotada no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento de espasmos na esclerose múltipla? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca por revisões sistemáticas (RS) de ensaios clínicos referentes à esclerose múltipla e baclofeno foi conduzida nas bases Medline (via Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination, The Cochrane Library, EMBASE e LILACS. As Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foram pesquisadas em sites da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias e Saúde (REBRATS) e das agências internacionais National Institute for Health and Care Excellence (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (NIHR/Reino Unido), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH/Canadá), Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AUnETS/Espanha) e Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Austrália). A qualidade da evidência e força da recomendação foram avaliadas com o sistema GRADE. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram incluídos oito estudos: seis RS e duas publicações de ATS. As RS não evidenciaram diferenças estatisticamente significantes entre baclofeno e diazepam ou tiazidina, contudo, alguns estudos identificaram diferença significante favorecendo o baclofeno em comparação com placebo. As RS incluídas recuperaram evidências de baixa ou moderada qualidade e, em grande parte, recomendaram fracamente a favor do baclofeno oral ou sem diferença estatística. Uma ATS recomendou infusão de baclofeno intratecal para pacientes com espasticidade grave e não responsivos ou tolerantes a terapia oral de baclofeno, sendo apontado como custo-efetivo. Outra ATS recomendou o uso de baclofeno oral como primeira linha de tratamento da espasticidade na esclerose múltipla. RECOMENDAÇÕES: Recomenda-se fracamente a favor do baclofeno oral para o tratamento de espasticidade em pacientes com esclerose múltipla. No mesmo sentido, recomenda-se fracamente a favor do uso de baclofeno intratecal para pacientes com espasticidade grave e refratários ou sem tolerância ao baclofeno oral. De acordo com os estudos encontrados não se verificou evidências que comprometam a segurança ou desabonem a utilização do baclofeno oral. A complexidade do manejo da doença e o baixo custo dessa forma farmacêutica também corroboram a recomendação do uso desta alternativa. Foi encontrada apenas uma revisão sistemática, de baixa qualidade, a qual sugeriu benefício do uso do baclofeno intratecal. A administração do medicamento intratecal pode auxiliar no manejo da espasticidade dolorosa em pacientes que não podem andar ou que perderam a funções do intestino e da bexiga. A forma farmacêutica injetável não apresenta registro no banco de dados da ANVISA. Não foi encontrado custo da implantação de bomba de infusão intratecal especificamente para o tratamento de espasticidade no SUS. Contudo, existe procedimento hospitalar na Relação Nacional de Ações e Serviços de Saúde (RENASES) para implante intratecal de bomba de infusão de fármacos para tratamento de dor crônica.(AU)

TECHNOLOGY: Oral baclofen, intrathecal baclofen. INDICATION: Treatment of spasms in multiple sclerosis. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: The Baclofen is a derivative of gamma-aminobutyric acid (GABA) and reduce muscle spasms by inhibition of nervous stimuli in the spinal cord. Oral presentations in 10 mg tablets and surgical implant system of continuous intrathecal infusion pump are available. QUESTION: Baclofen is the most effective, safety and cost-effective alternative to be adopted in the Brazilian Health System (SUS) for the treatment of spasms in multiple sclerosis? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched for systematic reviews (SR) of clinical trials related to multiple sclerosis and baclofen in Medline (via Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination, The Cochrane Library, EMBASE and LILACS. We searched for Health Technology Assessments (HTA) in Brazilian Network for Technology Assessment (REBRATS) and the international agencies National Institute for Clinical Excellence and Health (NICE / UK), Health Technology Assessment Programme (NIHR / UK), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH / Canada) Agencies y Evaluación Units Sanitary Technologies (AUnETS / Spain) and Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC / Australia). The quality of evidence and strength of recommendation were evaluated by the GRADE system. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: We included eight studies: six SR and two HTA. The SR demonstrated no statistically significant differences between baclofen and diazepam or tiazidine. However, some studies have reported significant difference between baclofen compared to placebo. The SR included low or intermediate quality evidence with weak recommendation in favor of baclofen. One HTA recommend intrathecal infusion of baclofen for patients with severe spasticity and not responsive or tolerant to oral baclofen therapy, considered as cost-effective. Other HTA recommend oral baclofen as first-line therapy for spasticity in multiple sclerosis. Recommendations: We weakly recommended the use of oral baclofen for the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis. Similarly, we weakly recommended the use of intrathecal baclofen for patients with severe spasticity and refractory or intolerant to oral baclofen. According to the studies found there was no evidence that compromise the security or discredit the use of oral baclofen. The complexity of managing the disease and the low cost of this pharmaceutical form also support the recommendation to use this alternative. We included only one systematic review of low quality, which suggested benefit of using intrathecal baclofen. Intrathecal administration of the medicine may assist in management of painful spasticity for patients who can not walk, or who lost their bowel and bladder functions. There is no injectable bacofen licensed in Brazil. We did not find the cost of intrathecal infusion pump implantation specifically for the treatment of spasticity in SUS. However, there is hospital procedure in National List of Actions and Health Services (RENASES) for intrathecal implantation of drug infusion pump for the treatment of chronic pain.(AU)

TECNOLOGÍA: baclofeno oral, baclofeno intratecal. INDICACIÓN: Tratamiento de espasmos en la esclerosis múltiple. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Baclofen es un derivado de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y actúa sobre la inhibición de estímulos nerviosos en la médula espinal para reducir los espasmos musculares. Está disponible en presentaciones orales en comprimidos de 10 mg y como un sistema de implante quirúrgico para perfusión intratecal continua o bomba intratecal. PREGUNTA: ¿El baclofeno es una opción eficaz, seguro y rentable que debe adoptarse en el Sistema Único de Salud (SUS) para el tratamiento de los espasmos en la esclerosis múltiple? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizó la búsqueda de revisiones sistemáticas (RS) de los ensayos clínicos relacionados con la esclerosis múltiple y el baclofeno en Medline (a través de Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination, The Cochrane Library, EMBASE e LILACS. Las Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) se investigaron en la Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias e Saúde (REBRATS) y organismos internacionales National Institute for Health and Care Excellence (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (NIHR/Reino Unido), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH/Canadá), Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AUnETS/Espanha) e Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Austrália). La calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación se evaluaron con el sistema GRADE. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se incluyeron ocho estudios: seis RS y dos publicaciones de ATS. La RS no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre el baclofeno y diazepam o tiazidina. Sin embargo, algunos estudios han identificado diferencias significativas de baclofeno en comparación con placebo. La RS incluyen pruebas de calidad baja o moderada y en gran medida que debe adoptarse de la tecnología débilmente recomendado o indican que no hay diferencia estadística. Una ATS recomienda la infusión intratecal de baclofeno para pacientes con espasticidad severa y que no responden o tolerantes a la terapia de baclofeno oral, siendo considerado como Costo efectivo. Otra ATS recomienda el uso de baclofeno oral como tratamiento de primera línea de la espasticidad en la esclerosis múltiple. RECOMENDACIONES: Se recomienda débilmente a favor de baclofeno oral para el tratamiento de la espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple. Del mismo modo, se recomienda débilmente en favor del uso de baclofeno intratecal en pacientes con espasticidad severa y refractaria o sin tolerancia al baclofeno oral. De acuerdo con los estudios encontrados no hay pruebas que comprometen la seguridad o desacrediten el uso de baclofeno oral. La complejidad de la gestión de la enfermedad y el bajo costo de esta forma farmacéutica también apoyan la recomendación de utilizar esta alternativa. Sólo se encontró una revisión sistemática de baja calidadque sugería beneficio del uso de baclofeno intratecal. La administración intratecal de medicamento puede ayudar en el tratamiento de la espasticidad dolorosa para los pacientes que no pueden caminar, o que perdieron sus funciones intestinales y de la vejiga. La forma de farmacéutica inyectable no presenta registro en Brasil. No se ha encontrado coste de implantación de la bomba de infusión intratecal específicamente para el tratamiento de la espasticidad en SUS. Sin embargo, hay procedimiento de hospital en la Lista Nacional de Acciones y Servicios de Salud (RENASES) para la implantación de la bomba de infusión intratecal de medicamentos para el tratamiento del dolor crónico.(AU)

Teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple / Teriflunomide for the treatment of multiple sclerosis

CONTEXTO CLÍNICO: La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad crónica inmuno-mediada, desmielinizante del sistema nervioso central, caracterizada por recaídas recurrentes y/o progresión, que compromete principalmente a adultos jóvenes, llevando a una discapacidad neurológica severa. La incidencia es 3,6 por 100.000 personas/año en mujeres y 2 por 100.000 personas/año en varones. El 80% de quienes padecen esta enfermedad experimentan una evolución de tipo recurrente-remitente. Las otras formas en las que se presenta esta enfermedad son progresiva primaria, progresiva secundaria y progresiva recurrente. El bjetivo del tratamiento es prevenir la acumulación de discapacidad neurológica irreversible a largo plazo. Los tratamientos modificadores de enfermedad (TME) intentan reducir la actividad de la enfermedad, evaluándose su efectividad mediante la medición de eventos a corto plazo como lesiones nuevas en estudios de imagen o la aparición de recaídas clínicamente evidentes. Un instrumento utilizado para medir la severidad de la enfermedad es la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS, del inglés Expanded Disability Status Scale). Los tratamientos de primera línea actualmente son el interferón beta y el acetato de glatiramer. Otras drogas utilizadas en determinados casos son el natalizumab y la mitoxantrona. Estas drogas se administran por vía parenteral, lo cual amenaza la adherencia al tratamiento. Actualmente las drogas que pueden administrarse por vía oral son fingolimod, dimetilfumarato y teriflunomida. Se plantea el uso de teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple, dado que podría presentar ventajas sobre otros TME, por ejemplo, mayor adherencia al tratamiento. TECNOLOGÍA: Teriflunomida es un TME inmunomodulador. Es el metabolito activo de la leflunomida. Posee propiedades antiproliferativas y antiinflamatorias mediante la inhibición de una enzima celular que interviene en la síntesis de novo de pirimidina. También inhibe la actividad tirosinquinasa reduciendo la proliferación de linfocitos T, y la producción de ciertas citoquinas. Se administra por vía oral una vez al día. Entre sus principales efectos adversos se encuentra la toxicidad hepática y la teratogenicidad. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple. MÉTODOS Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (teriflunomide [Supplementary Concept] OR teriflunomid*[tiab] OR Crotonates[Mesh] OR Croton*[tiab] OR 2-Butenoic Acid*[tiab]) AND (Multiple Sclerosis[Mesh] OR Multiple Sclerosis[tiab] OR Disseminated Sclerosis[tiab] OR MS[tiab] OR Relapsing Remitting[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente documento se incluyeron una revisión sistemática, dos ECAs, una evaluación de tecnologías sanitarias y 17 políticas de cobertura. Toda la evidencia se refiere a formas recurrentes de EM (recurrente-remitente, progresiva recurrente y progresiva secundaria). No se encontraron guías de práctica clínica. CONCLUSIONES: La teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente no demostró diferencias en efectividad con respecto a otros tratamientos modificadores de enfermedad como el interferón beta (moderada calidad de evidencia). Comparada con el placebo, reduce la tasa de recaídas, y puede tener un impacto beneficioso en la progresión de la discapacidad (alta calidad de evidencia). Los agentes financiadores de salud relevados (en su mayoría de EEUU e Inglaterra) brindan cobertura a este tratamiento; y en su mayoría, en los casos en los que no exista respuesta satisfactoria a uno o más tratamientos modificadores de enfermedad.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad del fingolimod para esclerosis múltiple / Rapid evaluation report of technology on safety and effectiveness of fingolimod for multiple sclerosis

La esclerosis múltiple (EM), es una enfermedad autoinmune, crónica, inflamatoria, desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) que se presenta en individuos genéticamente susceptibles y que involucra a factores inmunológicos como anticuerpos, complementos, mediadores de la respuesta innata. Es considerada dentro de las enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas, y constituye una de las causas más frecuentes de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. Como resultado de la utilización de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple se observó mejoras la tasa anual de recaídas. Se recomienda cubrir.(AU)

Natalizumab en esclerosis / Natalizumab in sclerosis

AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Mecanismo de acción: Natalizumab es un anticuerpo recombinante monoclonal humanizado inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión, se une a la subunidad alfa cuatro de las integrinas humanas, profusamente expresada en la superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. En particular, se une a la integrina alfa 4-beta-1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS-1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. Natalizumab bloquea la interacción de la integrina alfa-4-beta-7 con la molécula de adhesión celular de adresina mucosa 1 (MadCAM-1). La alteración de estas interaciones moleculares evita la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA: Resultados de los ensayos clínicos de mayor relevância: La eficacia en monoterapia ha sido evaluada en el estudio AFFIRM (natalizumab safety and efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis). Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo de 2 años de duración en pacientes con EM remitente recidivante EM RR que habían experimentado al menos 1 recidiva clínica durante el año anterior a su inclusión y tenían una puntuación entre 0 y 5 en la escala expandida del estado de discapacidad de Kurtzke (EDSS). La mediana de la edad de los pacientes fue de 37 años, y la de la duración de la enfermedad, de 5 años. Los pacientes (n= 942) fueron asignados aleatoriamente para recibir en una relación de 2 a 1, Natalizumab 300 mg (n = 627) o placebo (n = 315) cada 4 semanas, hasta un total de 30 perfusiones. Se realizaron evaluaciones neurológicas cada 12 semanas y en los momentos en los que se sospechaba recidivas. Se realizaron anualmente evaluaciones mediante resonancia magnética, utilizando imágenes T1 de lesiones realzadas con gadolinio (Gd) e imágenes T2 de lesiones hiperintensas. Los resultados mostraron una reducción de la tasa anual de recidivas (valor relativo) del 68% entre los pacientes tratados con natalizumab en relación al placebo durante los dos años. El porcentaje de pacientes que no habían progresado en la EDDS se redujo un 42% (valor relativo) en el grupo de natalizumab, (HR 0,58 (0,43-0,77), p<0,001). La robabilidad de progresión en la EDSS fue 17% para natalizumab vs 29% para placebo, diferencia en RAR 12%, NNT=8,3. El valor medio en la EDSS fue de 2,3 en ambos grupos, y la media de cambio en la escala evaluado a los 2 años fue de 0,4(±0,86) para natalizumab versus 0,41 para placebo p<0.0001. sin embargo es difícil interpretar la significación clínica de esta diferencia de 0,37 puntos en la escala EDSS. En el subgrupo de pacientes que cumplen criterios para el tratamiento de la EM remitente recidivante de evolución rápida (pacientes con 2 ó más recidivas y una o más lesiones de gadolinio) la tasa anual de recidiva fue de 0,28 en el grupo tratado con natalizumab (n=148) y de 1,45 en el grupo placebo (n=61) (p<0,001). El cociente de riesgo para la progresión de la discapacidad fue de 0,36 (IC 95%. 0,17-0,76) p=0,008. Estos resultados se obtuvieron en um análisis post hoc y deben interpretarse con cautela. Adicionalmente no se dispone de información de las recidivas antes de la inclusión de los pacientes en el estudio. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD: En los ensayos controlados con placebo en 1617 pacientes con EM tratados con natalizumab durante un máximo de 2 años, se produjeron acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento en el 5.8% de los pacientes tratados con natalizumab (placebo 4.8%). En este periodo el 43.5% de los pacientes tratados con natalizumab comunicó reacciones adversas graves (placebo 9.6%). Se han comunicado dos casos, uno mortal de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con EM que recibían interferon b-1a durante más de 2 años. Para algunos autores la relación entre el tratamiento con natalizumab y la ocurrencia de LMP es clara. Pero se desconoce la relación precisa entre el tratamiento con natalizumab y el desarrollo de LMP em términos de riesgo. CONDICIONES PARA APROBAR EL SUMINISTRO DEL FARMACO: -Debe firmarse un consentimiento informado informando a la paciente sobre los beneficios esperables para la droga y los posibles efectos adversos que eventualmente podrían surgir. Así como también poniéndola al tanto de que el suministro de la droga estará condicionado al grado de respuesta a la misma y a la aparición de efectos adversos graves. -Se aprueba el uso del fármaco en forma condicional por 6 meses a una evaluación global de la paciente y de las condiciones operativas que aseguren el suministro del fármaco. -La administración se hará en forma mensual por vía endovenosa en el Hospital Centenario bajo el control de médicos entrenados para atender eventuales efectos adversos durante la administración de la droga. -Debe haber un informe mensual o al menos bimensual del medico clínico a cargo en Hospital Centenario detallando: -Efectos adversos, -Numero de recaídas, -Actualización de déficit eurológico adquirido, -Dificultades con el suministro de la droga, -Otras dificultades operativas, -Control con especialista en neurología no menor a los 3 meses.